Desenvolvimento do processo de síntese, com ênfase em Boas Práticas de Fabricação (BPF), estudos de degradação e polimorfismo de uma cromenona inibidora de quorum sensing microbiano

Abstract

Moléculas inibidoras de quorum sensing (IQSs) têm se apresentado como alternativas promissoras na limitação da virulência de microrganismos. Nesse trabalho, buscou-se apresentar o desenvolvimento do processo de síntese de uma cromenona, denominada 6-oxo, que tem se mostrado um novo inibidor do quorum sensing (QS) microbiano do tipo I. Após o desenvolvimento inicial, notou-se que a retirada da etapa de destilação reduzida, a redução dos excessos molares dos reagentes e solventes, assim como, a utilização de atmosfera ambiente em vez de atmosfera inerte, proporcionaram um desenho de processo mais racional e econômico. Além disso, o monitoramento da reação in situ utilizando uma sonda de IV médio, permitiu a redução dos tempos reacionais e estabelecimento de um importante controle em processo. Foi possível notar que os processos de purificação, utilizando-se carvão ativado e cristalização, demonstraram efetividade na remoção das impurezas. Pois, obteve-se um produto com 99,9% pureza, considerando a metodologia de análise por RMNq. Ademais, a compreensão da rota sintética permitiu: elencar, sintetizar e caracterizar as impurezas de processo. Dentre elas, destaca-se a HCB, por ser último intermediário de síntese. Os estudos de degradação forçada demonstraram que a 6-oxo possui importantes impurezas oriundas de estresse térmico e oxidativo. Sendo que nesta última, conseguimos isolar uma lactona ainda não relatada na literatura, a 4-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-2-ona (MHBD). Tais fatos propiciaram a determinação do perfil de impurezas do processo, assim como, permitiram a avaliação de um método analítico indicativo de estabilidade utilizando-se a CLAE. Quanto ao polimorfismo, verificou-se a existência de duas formas cristalinas, sendo uma obtida por cristalização em hexano e outra detectada quando uma amostra foi fundida e resfriada rapidamente sob atmosfera inerte.